一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統續作，一克帝國一統十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區的東伐西討、南征北戰，以及探秘發現未知區域及其他國度的奇幻旅程（根據小說一克帝國異域志內容改編而成）。

原本中醫系畢業的張機，因為中醫不容樂觀的就業情勢，于是打算轉行“更有前途”的西醫。然而某天他回家后，發現家中多了位不速之客——醫仙【岐伯】。岐伯以“因為你是張機（張仲景）”為理由，將“重振中醫”交給了張機。 為了讓張機可以勝任“重振中醫”的重任，岐伯遣藥靈親自教導張機中藥的配伍使用，并將一本可以與藥靈訂立契約的《玉函本草集》交由張機，同時讓人參【任弦】作為張機的幫助與監督者。

天真爛漫，不諳世事的千金大小姐許倩然，因對小時候見過的一位流浪武人的向往，對江湖產生了莫大的興趣。她纏著家里的武生教授她武術，卻又受不了辛苦的訓練，只學了點皮毛便以為自己很厲害。一日，她的娘親逼她與富商的兒子成親，然而許倩然不愿將余生交給她素未謀面的人，便帶上丫鬟綠撫女扮男裝，離家出走闖蕩江湖。為了追求所愛，歷經千辛萬苦，終于尋得了自己理想中的愛人，并最后獲得了皇后的祝福，迎來了幸福美滿的結局。